Thiol-Disulfid Modifikation reguliert die Aktivität der p90 ribosomalen S6 Kinase im Herzen

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Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 398348271

Die Proteinkinase p90 ribosomale S6 kinase isoform 1 (RSK1), die im Herzen exprimiert wird, ist an der Regulation einer Vielzahl fundamentaler zellulärer Prozesse, wie Wachstum, Differenzierung und Proliferation beteiligt. RSK1 bildet bei Exposition mit Oxidantien eine Interdisulfidbrücke zwischen den Cystein575 Aminosäureresten benachbarter RSK1 Monomere aus. Um die physiologische Funktion dieser oxidativen post-translationalen Modifikation in RSK1 zu charakterisieren, wurde ein Knock-in Mausmodell (KI) generiert, bei dem der Redox-Cystein-Thiolsensor Cys575 in RSK1 durch nicht-oxidierbares Glycin ersetzt wurde, um RSK1 für Redox zu inaktivieren. In diesen KI-Mäusen führte eine chronische Angiotensin II Gabe zur signifikanten Verschlechterung der Herzfunktion, kardialer Fibrose, Kardiomyozytenhypertrophie und der Entstehung links-atrialer Tumore im Vergleich zu WT-Geschwistertieren. Immunpräzipitiertes RSK1 aus KI-Herzhomogenaten zeigte eine erhöhte Kinaseaktivität, die mit einer verminderten RSK1-Autophosphorylierung einherging, im Vergleich zu immunpräzipitiertem RSK1 aus WT-Tieren. Wir schlussfolgern anhand unserer Daten, dass die Ausbildung einer Interdisulfidbrücke RSK1-vermittelte kardiale Wachstums-Prozesse negativ reguliert und eine hemmende Wirkung auf die RSK1 Aktivität unter oxidativen Stressbedingungen ausübt. Mit diesem Forschungsantrag planen wir die Rolle der Oxidation von RSK1 genauer zu definieren, mit dem Fokus auf RSK1-vermittelte kardiale Wachstumsprozesse. Dies steht im Einklang mit unserem Langzeit-Ziel, die molekularen Ursachen der Enstehung von Herzerkrankungen zu verstehen und zu bekämpfen.
StatusLaufend
Tatsächlicher Beginn/-es Ende01.01.1831.03.22