Identifikation der molekularen Mechanismen der erhöhten zellulären Strahlenempfindlichkeit HPV-positiver HNSCC Zellen mittels CRISPR/Cas Aktivator- und Repressorbibliotheken

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Beschreibung

Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 424907779

Plattenepithelkarzinome des Kopf-Hals-Bereiches (engl. head and neck squamous cell carcinoma, HNSCC) bestehen aus zwei biologisch unterschiedlichen Entitäten, HPV-negativen und HPV-positiven HNSCC. Während die Zahl HPV-negativer, vor allem tabak- und alkoholinduzierter Tumoren aufgrund des rückläufigen Rauchverhaltens in vielen Ländern sinkt, steigt die Zahl HPV-positiver HNSCC seit Jahren kontinuierlich an. Diese Tumoren finden sich zumeist im Oropharynx und sprechen erheblich besser auf kurative Therapieregime an, so dass in aktuellen klinischen Studien vor allem eine sichere Deintensivierung der Therapie zur Verringerung der schweren Nebenwirkungen anstatt einer Steigerung der Heilungsraten angestrebt wird. Vor allem eine erhöhte Strahlenempfindlichkeit dieser Tumoren ist klinisch klar belegt und wir konnten an HPV-positiven HNSCC Zelllinien zeigen, dass bereits auf der zellulären Ebene eine erhöhte Strahlenempfindlichkeit besteht. Für diese erhöhte zelluläre Empfindlichkeit sind verschiedene molekulare Mechanismen vorgeschlagen, von denen jedoch keine allgemein akzeptiert ist und die wir unter Benutzung eines umfassenderen Panels an HPV-positiven und –negativen Zelllinien bisher nicht bestätigen konnten. Wir denken, dass die Aufklärung der molekularen Mechanismen des strahlensensiblen Modellsystems „HPV-positive HNSCC“ direkt Zielstrukturen für zielgerichtete therapeutische Interventionen identifizieren sowie zum generellen Verständnis der Strahlenbiologie von Tumoren beitragen kann. Letzteres soll mittelbar auch zu verbesserten Therapien radioresistenterer Entitäten mit aktuell unbefriedigenden Heilungsraten beitragen.Das Ziel des hier beantragten Projektes ist daher die Identifikation der molekularen Mechanismen der erhöhten zellulären Strahlenempfindlichkeit HPV-positiver HNSCC. Dies soll in einem offenen experimentellen Ansatz unter Einsatz neuartiger, genomweiter CRISPR/Cas-Aktivator- und -Repressorbibliotheken zur genomweiten positiven sowie negativen Manipulation der Genexpression und anschließender Selektion und Charakterisierung radioresistenter Klone erreicht werden. Im Gegensatz zu hypothesenbasierten Ansätzen ist der große Vorteil, dass auch unerwartete Proteine und Mechanismen identifiziert werden können. Das Projekt erfordert zwingend komplementäre Expertise bezüglich der Strahlenbiologie HPV-positiver HNSCC einerseits sowie lentiviral vermitteltem Genome editing andererseits, die durch die beiden Antragsteller in idealer Weise abgedeckt sind. Nach unserer Meinung bestehen somit optimale Voraussetzungen zur erfolgreichen Bearbeitung dieses interessanten und innovativen Projektes.
StatusLaufend
Tatsächlicher Beginn/-es Ende01.03.2028.02.23