Dr. rer. nat. ID: 62859

Jakob Körbelin

Arbeitsgruppenleitung

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Forschungsgebiete

Als eine Art riesiges vernetztes Organ stellt die Vaskulatur einen essentiellen Teil des menschlichen Körpers dar, der jede einzelne Körperzelle mit Sauerstoff und Nährstoffen versorgt. Die Blutgefäße eines einzelnen Menschen erstrecken sich über eine Gesamtlänge von etwa 100.000 km, was einer Entfernung von 2,5 Erdumrundungen entspricht. Die Kapillaren, welche aus nur einer Schicht von Endothelzellen bestehen, sind die kleinsten Blutgefäße des Körpers und machen insgesamt etwa 80% der Gesamtgefäßstrecke aus. Vaskuläre Endothelzellen spielen eine entscheidende Rolle bei der Regulation der Gefäßintegrität. Eine intakte und gesunde Vaskulatur wiederum ist essentiell um die Organfunktionen und die Homöostase des Körpers aufrecht zu erhalten. Daher ist es nicht verwunderlich, dass sich enorm viele Erkrankungen auf endotheliale Dysfunktionen zurückführen lassen. Wir glauben daher, dass Endothelzellen der Schlüssel zur Behandlung einer Vielzahl von Erkrankungen sind. Bei solchen Erkrankungen kann es sich z.B. um pulmologische oder neurologische Erkrankungen aber auch um Krebserkrankungen handeln, da Tumorentwicklung und Metastasierung ebenfalls stark durch die Vaskulatur beeinflusst werden. Unser Vascular Gene Therapy Team arbeitet an der Entwicklung neuartiger endothelialer Gentherapieansätze für unterschiedlichste Krankheitsbilder, welche mit vaskulären Fehlfunktionen in Verbindung gebracht werden. Als Teil des ENDomics-Labors arbeiten wir derzeit verstärkt an pulmologischen Erkrankungen wie der pulmonalen (arteriellen) Hypertonie.

Techniken und Methoden

Virale Vektoren auf Basis des adeno-assoziierten Virus (AAV) sind äußerst vielversprechende Vehikel, um Gene in menschliche Zellen einzuschleusen. Verschiedene solcher AAV-Vektoren („Genfähren) wurden bereits erfolgreich in präklinischen und klinischen Studien zur Gentherapie unterschiedlichster Erkrankungen eingesetzt. Für einige erste Indikationen sind bereits AAV-Vektoren von den Zulassungsbehörden in der EU und den USA zur Behandlung mittels Gentherapie zugelassen worden. Leider lassen sich die meisten verfügbaren AAV-Vektoren nicht effizient für den Gentransfer in Endothelzellen einsetzen. Um AAV-Partikel auf neue, vormals nicht erreichbare Ziele umzulenken (hier: Endothelzellen bzw. endotheliale Oberflächenmoleküle), benutzen wir randomisierte Peptidbanken, welche auf der Kapsidoberfläche von AAV-Partikeln präsentiert werden. Diese, im Receptor Targeting Labor von Prof. Martin Trepel entwickelten, randomisierten AAV-Peptidbanken beinhalten bis zu etwa 100 Millionen unterschiedliche AAV-Kapsidvarianten, welche jeweils 60 Kopien eines einzigartigen Peptids präsentieren . Mittels in vivo Screening-Ansätzen über mehrere Selektionsrunden ist es uns gelungen, endotheliale AAV-Vektoren mit Spezifität für verschiedene Organe wie das Gehirn (AAV-BR1) oder die Lunge (AAV2-ESGHGYF) zu isolieren. Der Einsatz dieser AAV-Vektoren ermöglicht uns, neuartige Gentherapieansätze für neurologische und pulmologische Erkrankungen präklinisch zu evaluieren. Zudem arbeiten wir kontinuierlich an einer Optimierung unserer randomisierten AAV-Peptidbanken und unserer Selektionsansätze (in vitro, in vivo, ex vivo und Kombinationen) zur Isolation optimierter AAV-Vektoren. Dadurch versuchen wir, die Vektor-Effektivität zu erhöhen und das Spektrum vorhandener AAV-Vektoren um weitere Organe und Organismen zu erweitern.  

Publikationen

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Aktivitäten

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